Osteoporoseforum, St. Wolfgang, Denosumab

Denosumab (Prolia®)
Osteoporose – ein Knochenjob für alle!

Eine Zusammenfassung des Satellitensymposiums der Firma Amgen „Osteoporose – ein Knochenjob für alle!“ im Rahmen des 27. Osteoporoseforums am 10. Mai 2019 in St. Wolfgang. Die Zusammenfassung wurde von OA Priv.-Doz. Dr. Roland Kocijan, Fachbereichsleiter Osteologie am Hanusch-Krankenhaus in Wien, fachlich geprüft.
„In Österreich leiden etwa 370.000 Frauen und 90.000 Männer an Osteoporose“1, zeigt Univ.-Doz. Dr. Astrid Fahrleitner-Pammer, Klinische Abteilung für Endokrinologie und Stoffwechsel, Medizinische Universität Graz, als Vorsitzende des Amgen-Symposiums in St. Wolfgang den Stellenwert der Osteoporose als Volkskrankheit auf. „Mit jährlich etwa 16.000 Schenkelhalsbrüchen liegen wir, bezogen auf die Bevölkerungszahl, auch weltweit im Spitzenfeld.“1 Allerdings wird die Erkrankung bei der großen Mehrheit der Betroffenen – etwa 80 Prozent – auch nach einer bereits erfolgten osteoporotischen Fraktur weder erkannt noch behandelt.2
Indikation zur Therapie
Die Indikation zur Therapie ist inzwischen auch in den relevanten Leitlinien1 klar definiert: „Empfohlen wird, alle Patienten mit Knochenbruchrisiko zu behandeln, und nicht nur jene mit verminderter Knochenmineraldichte“, präzisiert Fahrleitner-Pammer. Demnach wird ein Zehn-Jahres-Frakturrisiko (anhand von FRAX- oder DVO-Modell) von ≥20 Prozent für eine Major Osteoporotic Fracture und von fünf Prozent für eine Femurfraktur als sinnvolle prophylaktische Therapieschwelle vor der ersten Fraktur betrachtet.1 Diese Empfehlung spiegelt sich auch im Zulassungstext3 für den RANKL-Inhibitor Denosumab wider: „Die Behandlung der Osteoporose mit Denosumab ist indiziert bei postmenopausalen Frauen und Männern mit erhöhtem Frakturrisiko.“ Darüber hinaus, erinnert die Grazer Osteologin, sei Denosumab auch zugelassen zur Behandlung von Knochenschwund im Zusammenhang mit Hormonablation bei Männern mit Prostatakarzinom und erhöhtem Frakturrisiko sowie im Zusammenhang mit systemischer Glukokortikoid-Langzeittherapie bei erwachsenen Patienten mit erhöhtem Frakturrisiko.
Denosumab: der erste Antikörper in der Osteologie
Fahrleitner-Pammer betont, dass Denosumab, der erste Antikörper in der Osteoporosetherapie, über einen besonderen Wirkmechanismus verfüge, der sich deutlich von jenem der Bisphosphonate unterscheide: „Bisphosphonate binden an Bereiche mit hohem Knochenumsatz, wo sie von Osteoklasten resorbiert werden und deren Funktion einschränken. Die Wirkung von Denosumab, das kontinuierlich im Blut und in der extrazellulären Flüssigkeit zirkuliert, beruht hingegen auf seiner Bindung an RANKL, einem Mediator der Osteoklastenaktivität. Dadurch wird die Bildung, die Funktion und das Überleben der Osteoklasten gehemmt, ehe sie sich an den Knochen anlagern.“ Denosumab könne daher nicht akkumulieren, was die Substanz besonders geeignet für eine Langzeittherapie der chronischen Erkrankung Osteoporose mache.
Die Wirksamkeit von Denosumab 60mg subkutan alle sechs Monate hinsichtlich Frakturreduktion und Zunahme der Knochenmineraldichte an den osteoporotischen Prädilektionsstellen ist ebenso wie die Verträglichkeit über Beobachtungszeiträume von bis zu zehn Jahren gut dokumentiert.4,5 „Dies gilt auch für die besonders vulnerable Subgruppe von postmenopausalen Frauen über 75 Jahre, bei denen Denosumab versus Placebo innerhalb von drei Jahren zu einer Risikoreduktion für Hüftfrakturen um 62 Prozent versus Placebo (p=0,007) führte.“6 Neben der klinischen Wirksamkeit spreche auch die einfache Anwendung im klinischen Alltag für Denosumab. „Die Substanz wird zweimal jährlich subkutan verabreicht, es gibt also keine Einschränkungen bei schlechtem Venenstatus oder Schluckbeschwerden.“
Multimorbidität und Polypharmazie
OA Priv.-Doz. Dr. Roland Kocijan, Fachbereichsleiter Osteologie am Hanusch-Krankenhaus in Wien, beleuchtet anhand eines einprägsamen Fallbeispiels die Herausforderungen der medizinischen Versorgung im höheren Lebensalter. Die vorgestellte 69-jährige Patientin leidet unter anderem an einer kryptogen organisierenden Pneumonie (COP), die eine Kortison-Dauertherapie mit 20mg Prednisolon-Äquivalent täglich erfordert, an koronarer Herzkrankheit und an substituierter Hypothyreose, einer COPD sowie einem insulinpflichtigen Diabetes mellitus Typ 2 mit Polyneuropathie. Der HbA1c-Wert liegt trotz Therapie bei über acht Prozent, „was wohl auf die Kortison-Dauertherapie zurückzuführen ist“, kommentiert Kocijan.
„Neben dem höheren Lebensalter gibt es bei älteren Patienten fast immer weitere Risikofaktoren für Osteoporose“, verweist Kocijan. Konkret würden bei dieser Patientin der insulinpflichtige Typ-2-Diabetes sowie die Kortison-Dauertherapie als besonders relevante Risikofaktoren herausstechen. Die Knochendichtemessung war jedoch sowohl an der Hüfte als auch an der Lendenwirbelsäule weitgehend unauffällig, was typisch für Diabetes mellitus sei, so Kocijan. „Dennoch weisen Diabetiker ein deutlich erhöhtes Frakturrisiko auf, da die im diabetischen Knochen akkumulierenden AGEs (advanced glycation endproducts) die Qualität der Knochenmatrix beeinträchtigen können.7 Diese Veränderungen werden aber ungenügend in der Knochendichtemessung erfasst.“ Kocijan veranlasste daher eine Auswertung mittels Trabecular Bone Score (TBS), „und da waren die osteoporotischen Knochenveränderungen deutlich zu erkennen (TBS L1–2: 1.100)“. In der nachfolgenden Neubefundung von archivierten Röntgenbildern konnten vertebrale Frakturen nachgewiesen werden. Im Laborbefund waren erhöhte Werte von Beta-CrossLaps als Zeichen eines gesteigerten Knochenabbaus sowie niedrige Osteocalcin-Werte als Ausdruck geringer Knochenformation erhebbar.
Glukokortikoid-induzierte Osteoporose
„Der zweite wesentliche Risikofaktor für Osteoporose bei dieser Patientin ist die Kortison-Dauertherapie“, ergänzt Kocijan. „Eine orale Glukokortikoid-Dauertherapie über 7,5mg täglich mag aus pneumologischer Sicht nicht hoch dosiert sein. Aus Sicht des Osteologen ist aber jede orale Glukokortikoid-Therapie höher als 7,5mg täglich über mehr als drei Monate mit einem deutlich erhöhten Risiko für eine Glukokortikoid-induzierte Osteoporose (GIOP) und Frakturen assoziiert.“1 Bei dieser Patientin, so Kocijan, besteht daher schon wegen des Risikoprofils und der dauerhaften oralen Glukokortikoid-Therapie eine eindeutige Indikation zur spezifischen Osteoporosetherapie.
In einer zweiten Kasuistik schildert Kocijan die Eckdaten einer heute 54-jährigen Patientin. „Sie leidet seit Jahren an einer seropositiven rheumatoiden Arthritis mit hoher Krankheitsaktivität, die in den letzten Jahren immer wieder mit Glukokortikoiden behandelt wurde, zuletzt Anfang 2016. Trotz wechselnder Biologikatherapie schreitet die Gelenksdestruktion fort. Darüber hinaus besteht eine Niereninsuffizienz, und sie ist starke Raucherin.“
Bereits 2015 erlitt die Patientin einen Wirbelkörpereinbruch, der mittels Kyphoplastie versorgt wurde, sowie 2017 eine Radiusfraktur. Die Knochendichtemessung Ende 2016 ergab einen T-Score von -3,3 SD an der Lendenwirbelsäule. „Auch hier bestand natürlich nicht nur wegen der verminderten Knochendichte und der bereits erlittenen Fraktur eine Indikation zur Therapie. Denn auch die erosive seropositive rheumatoide Arthritis per se gilt als Risikofaktor. Die Glukokortikoide spielen in diesem Beispiel eine geringere Rolle, da die Therapie vor mehr als einem Jahr beendet wurde und die negativen Effekte auf den Knochen zumindest teil-reversibel sind.“
Mitte 2017 wurde daher eine spezifische Osteoporosetherapie mit Teriparatid eingeleitet. Bei der Kontrolluntersuchung Anfang 2019 zeigten sich erhöhte Werte bei den Knochenturnover-Markern, „wenig verwunderlich, da die Patientin ja eine osteoanabole Therapie erhielt“. Die Patientin wurde daher umgehend auf eine antiresorptive Konsolidierungstherapie mit Denosumab 60mg alle sechs Monate subkutan umgestellt.
Menopause beschleunigt Knochenschwund
„Der Hauptgrund, warum insbesondere Frauen im höheren Lebensalter an Osteoporose erkranken, ist der Abfall des Östrogenspiegels in der Menopause“, erinnert Ass. Prof. Priv.-Doz. Dr. Georg Pfeiler, Leiter der onkologischen Brustambulanz der Universitätsklinik für Frauenheilkunde und Leiter der Ambulanz für Knochengesundheit, Medizinische Universität Wien. „Dieser führt zunächst zu einem raschen und vorwiegend trabekulären Knochenschwund, während ab dem 80. Lebensjahr durch gesteigerte Knochenresorption und Osteoklastenaktivität vorwiegend kortikaler Knochen abgebaut wird.“8
Empfehlungen für eine Osteoporose- und Frakturprophylaxe
Zu beachten seien daher die generellen Empfehlungen für eine Osteoporose- und Frakturprophylaxe, wie sie etwa in den deutschen DVO9- und in den österreichischen1 Osteoporoseleitlinien formuliert sind. „Freilich müssen die Patienten die Therapie auch einnehmen“, merkt Pfeiler an, „denn eine geringe Adherence ist naturgemäß mit einem erhöhten Frakturrisiko assoziiert.“10 So gehe beispielsweise aus Untersuchungen hervor, dass die Therapietreue sowohl bei wöchentlicher als auch bei monatlicher Dosierung von oralen Bisphosphonaten gering sei.11
Die Wirksamkeit einer spezifischen Osteoporosetherapie mit dem RANKL-Inhibitor Denosumab 60mg subkutan alle sechs Monate ist jedenfalls gut dokumentiert: „In der randomisierten, doppelblinden und placebokontrollierten FREEDOM-Studie4 (n=7.808) kam es am Ende des Beobachtungszeitraums von 36 Monaten zu einer signifikanten Reduktion des relativen Risikos für neue vertebrale Frakturen (-68%; p<0,001 vs. PBO), Hüftfrakturen (-40%; p=0,04 vs. PBO) und nicht vertebrale Frakturen (-20%; p=0,01 vs. PBO).“ Die offene Verlängerung im Cross-over-Design zeigt, dass nach zehn Behandlungsjahren5 mit Denosumab 60mg subkutan alle sechs Monate der kumulative Anstieg der BMD an der Lendenwirbelsäule 21,7 Prozent und an der Gesamthüfte 9,2 Prozent betrug, jeweils gegenüber dem Ausgangswert.
Aromatasehemmer bei Mammakarzinom
„Eine besonders vulnerable Gruppe sind Frauen mit Mammakarzinom“, ergänzt der Brustkrebsexperte. „Denn wenn sie endokrine Therapie mit Aromatasehemmern benötigen, wird die Östrogenproduktion gehemmt, was den Knochenabbau induziert.“ Aus der multizentrischen, randomisierten, doppelblinden und Placebo-kontrollierten Phase-3-Studie ABCSG-18 (n=3.425) geht hervor, dass Denosumab 60mg subkutan alle sechs Monate – also in der Dosierung, die für Osteoporose vorgesehen ist – bei postmenopausalen Frauen mit nicht metastasiertem, Hormonrezeptor-positivem Mammakarzinom unter Therapie mit Aromatasehemmern das Risiko für Therapie-induzierte Frakturen um 50 Prozent signifikant verringert (176 Frakturen unter Placebo versus 92 unter Denosumab; HR 0,50 [HR 0,39–0,65]; p<0,0001).12
  1. Leitlinie „Osteoporose: Einsatz in Therapie und Prophylaxe“ der Initiative „Arznei und Vernunft“ (Herausgeber und Medieninhaber). Stand: Juli 2017
  2. International Osteoporosis Foundation. Facts and Statistics. http://www.iofbonehealth.org/facts-statistics (Zugriff am 15.05.2019)
  3. Prolia, veröffentlichte Fachinformation, Stand Juni 2018
  4. Cummings SR et al. NEJM 2009; 361:756–765
  5. Bone HG et al. Lancet Diabetes Endocrinol 2017; 5(7):513–523
  6. Boonen S et al. J Clin Endocrinol Metab 2011; 96(6):1727–1736
  7. Yang X et al. Calcif Tissue Int 2016; 99(4):373–83
  8. Zebaze RM et al. Lancet 2010; 9727:1729–1738
  9. „Prophylaxe, Diagnostik und Therapie der Osteoporose.“ DVO Leitlinie 2017, AWMF-Register-Nr. 183/001. Copyright: Dachverband Osteologie e.V.
  10. Huybrechts KF et al. Bone 2006; 38:922–928
  11. Cooper A et al. Int J Clin Pract 2006; 60:896–905
  12. Gnant M et al. Lancet 2015; 386:433–443
Orthopädie: Die chirurgische Frakturversorgung
Priv.-Doz. Dr. Jochen Hofstätter, Spezialabteilung für Hüft- und Knieendoprothetik am Orthopädischen Spital Wien-Speising und Ludwig-Boltzmann-Institut für Osteologie, Wien, leitet seinen Vortrag mit einer Zahl ein, die die Bedeutung der Osteoporose für die chirurgische Orthopädie untermauert: „In Österreich mussten 2016 knapp 13.000 hüftgelenksnahe Frakturen operativ versorgt werden.“ Eine Operation bedeute aber aus klinischer Sicht erst den „Beginn des Leidensweges, erinnert Hofstätter, „denn die Mortalität nach einer Indexfraktur der Hüfte beträgt nach fünf Jahren bereits 64 Prozent.“1
Hohe Revisionsraten bei Osteoporose
Hinzu komme, dass eine Osteosynthese bei einem osteoporotischen Knochen nicht immer zu idealen Ergebnissen führe. „Bei einem Drittel der älteren Patienten mit Schenkelhalsfraktur ist innerhalb von sechs Jahren nach der ersten Arthroplastie eine Revision erforderlich.“2 Hauptgründe für eine Revision seien neben Infektionen eine Lockerung der Prothese sowie eine periprothetische Fraktur, obwohl sich die Implantationssysteme immer weiterentwickeln und auch immer differenzierter operiert werde. „Letztlich“, weiß Hofstätter, „erreichen maximal die Hälfte der Patienten einen Zustand vergleichbar wie vor der Fraktur. Auch aus orthopädischer Sicht ist es daher wünschenswert, dass bei Osteoporose frühzeitig interveniert wird, um langfristige und schwerwiegende Komplikationen zu vermeiden.“
  1. Balasubramanian A et al., Osteoporosis Int 2019; 30:79–92
  2. Bartels S et al. Acta Orthopaedica 2018; 89(1):53–58