Individualisierte Therapie mit Denosumab

Individualisierte Therapie mit Denosumab

In diesem Bericht werden die Kernaussagen des Amgen-Symposiums „Wie therapiere ich wirksam, sicher und patientengerecht?“ (Vorsitz: Prof. Dr. Lorenz Hofbauer, Universitätsklinikum Dresden) vom 29.3.2019 im Rahmen der Jahrestagung 2019 des DVO in Frankfurt am Main zusammengefasst. Der Text wurde fachlich von Univ.-Doz. Dr. Astrid Fahrleitner-Pammer, Klinische Abteilung für Endokrinologie und Diabetologie der Univ.-Klinik für Innere Medizin an der Medizinischen Universität Graz, geprüft.
„Die Gesamtprävalenz der Osteoporose in Deutschland beträgt etwa 14 Prozent“, erinnert Prof. Dr. Heide Siggelkow, Endokrinologikum Göttingen.1 „Geschlechtsbezogen gehen wir von 5,2 Millionen Frauen und 1,1 Millionen Männern aus.“ Neben einer hohen Morbiditäts- und Mortalitätsrate insbesondere nach Hüftfrakturen würden Betroffene nach einem solchen Ereignis auch beträchtliche Einbußen ihrer Lebensqualität hinnehmen müssen. Siggelkow: „80 Prozent geben an, dass sie ein Jahr nach der Hüftfraktur noch immer Schwierigkeiten bei Alltagsaktivitäten haben, über 20 Prozent müssen dauerhaft in eine Pflegeeinrichtung übersiedeln.“2
Chronische Erkrankung
Obwohl die Osteoporose eine chronische Erkrankung mit hohem Risiko für Folgefrakturen ist, bekommt selbst nach mehreren Frakturen nur etwa jeder zweite Patient eine Behandlung,1 verweist Siggelkow und bilanziert: „Osteoporose ist eine Volkskrankheit mit erhöhter Mortalität, die zu wenig erkannt sowie zu wenig und zu spät behandelt wird.“ Die Göttinger Expertin veranschaulicht das mit einem praxisrelevanten Beispiel: „Im Prinzip benötigen Patienten mit einem Myokardinfarkt und mit Osteoporosefraktur das Gleiche: akute Therapie, Osteoporose- oder KHK-Evaluation, Behandlung sekundärer Ursachen sowie spezifische Therapie.“ Doch was beim Myokardinfarkt zum standardisierten Procedere auch nach Entlassung gehört, ist in der Osteoporosetherapie noch längst nicht Routine. „Zudem muss das Schnittstellenmanagement zwischen dem stationären und dem ambulanten Setting, etwa durch ein Fracture Liaison Service, verbessert werden.“
Frakturprävention
Vermehrtes Augenmerk müsse auf die Prävention einer osteoporotischen Fraktur oder von Folgefrakturen und die Aufklärung der Patienten hinsichtlich des Nutzens der Therapie und der Therapieadhärenz gelegt werden. Auch hier beeindruckt ein Vergleich mit anderen Lebensrisiken, aber auch mit möglichen Nebenwirkungen einer Osteoporosetherapie: Die Inzidenz für eine osteoporotische Fraktur beträgt 3.100 pro 100.000 Personenjahre bei Hochrisikofrauen, die Inzidenz für einen tödlichen Verkehrsunfall 8,4 pro 100.000 Personenjahre und die Inzidenz für eine Kiefernekrose nach Bisphosphonattherapie 1,03 pro 100.000 Personenjahre.3 Siggelkows Fazit: „Wir müssen die Indikation für eine Osteoporosetherapie konsequent und innerhalb der Vorgaben der DVO-Leitlinie4 stellen. Die Indikation basiert nicht nur auf den Ergebnissen der Knochendichtemessung, sondern auf einem Profil, das alle Risikofaktoren berücksichtigt. So wird beispielsweise in der Leitlinie ausdrücklich eine Empfehlung für eine medikamentöse Therapie ausgesprochen bei typischen osteoporotischen radiologischen und/oder klinischen Aspekten von Wirbelkörperfrakturen bzw. proximalen Femurfrakturen in Abhängigkeit von der klinischen Gesamtsituation auch ohne Knochendichtemessung.“
Der einzige moderne Antikörper
Für die Therapie der Osteoporose stehen verschiedene Medikamentenklassen zur Verfügung. Univ.-Doz. Dr. Astrid Fahrleitner-Pammer, Klinische Abteilung für Endokrinologie und Diabetologie der Univ.-Klinik für Innere Medizin an der Medizinischen Universität Graz, beleuchtet in ihrem Vortrag, für welche Patienten der bislang einzige Antikörper in der Osteologie, der RANKL-Inhibitor Denosumab, geeignet ist. Einleitend betont die Grazer Osteologin: „Denosumab als Antikörper mag eine moderne Substanz sein. Aber wir verfügen inzwischen über ausreichende Evidenz zur Sicherheit und Wirksamkeit der Substanz über Beobachtungszeiträume bis zu zehn Jahren5 sowie über ausreichende eigene Erfahrung zum Einsatz von Denosumab 60mg alle sechs Monate unter klinischen Alltagsbedingungen.“
Vorteile der Therapie
Grundsätzlich, erinnert Fahrleitner-Pammer, sei Denosumab in der osteoporotischen Dosierung von 60mg alle sechs Monate geeignet zur Therapie der Osteoporose bei postmenopausalen Frauen und bei Männern mit erhöhtem Frakturrisiko, zur Behandlung von Knochenschwund im Zusammenhang mit Hormonablation bei Männern mit Prostatakarzinom mit erhöhtem Frakturrisiko sowie zur Behandlung von Knochenschwund im Zusammenhang mit systemischer Glukokortikoid-Langzeittherapie bei erwachsenen Patienten mit erhöhtem Frakturrisiko.6 „Aus meiner klinischen Sicht gibt es einige Vorteile, die eindeutig für Denosumab sprechen: Die subkutane Injektion alle sechs Monate ist patientenfreundlich und gut verträglich, es gibt keine Probleme bei schlechtem Venenstatus oder hinsichtlich des Risikos einer Parainfusion. Die Langzeitdaten zu Wirksamkeit und Verträglichkeit sind überzeugend.5 Zudem kann ich die Substanz oft als einzige Osteoporosemedikation überhaupt bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion6 verabreichen, ein entscheidender Vorteil gerade bei älteren Patienten.“
Ältere Patienten
Denosumab 60mg alle sechs Monate wurde zudem in einer eigenen Subgruppenanalyse aus dem FREEDOM-Kollektiv eigens bei einer älteren Kohorte untersucht. Fahrleitner-Pammer fasst das wesentliche Ergebnis zusammen7: „Bei den über 75-Jährigen kam es im dreijährigen Beobachtungszeitraum zu einer Risikoreduktion für Hüftfrakturen um 62 Prozent versus Placebo (p=0,007), wobei die signifikante Senkung des Risikos bereits nach einem Jahr evident war.“ Diese Ergebnisse seien auch im Vergleich zu anderen Antiresorptiva bemerkenswert und sprechen für den Einsatz von Denosumab bei älteren Osteoporosepatienten, von denen sich bis zu 80 Prozent nach einer Hüftfraktur nie mehr erholen.2
Abbildung 1: Zeit zur ersten Hüftfraktur über 36 Monate bei Patienten über 75 Jahre (adaptiert nach Boonen et al.7)
Jüngere Patienten
„Bei jüngeren Patienten sehe ich den Einsatz von Denosumab 60mg alle sechs Monate etwas differenzierter“, betont Fahrleitner-Pammer. „Die Wirksamkeit ist sehr gut, wie ich selbst bei einer 53-jährigen Patientin mit einem T-Score von -3,7SD an der Lendenwirbelsäule und einer Genant-Grad-1-Fraktur (BWK8) gesehen habe. Sie war nach fünf Behandlungsjahren, also mit 58 Jahren, beschwerdefrei, hat keine weiteren Frakturen erlitten, und wir konnten einen Zuwachs der Knochenmineraldichte an der Lendenwirbelsäule um 16 Prozent und an der Hüfte um elf Prozent registrieren.“ Angesichts der klinischen Entwicklung wollte die Patientin die Therapie beenden, so Fahrleitner-Pammer. „Die optimale Dauer der Osteoporosebehandlung ist jedoch nach wie vor unklar.“ Dies gelte für alle Substanzen, im Speziellen aber auch für Denosumab. Denn: „Im Gegensatz zu Bisphosphonaten wird Denosumab nicht in die Knochenmatrix integriert, es kommt nach dem Absetzen daher nicht zu einer Hemmung des Knochenumsatzes“, zitiert Fahrleitner-Pammer aus einem ECTS-Papier zum Thema.8
Therapiepause
Entsprechend werde nach Therapieende ein Absinken der Knochenmineraldichte beobachtet. „Diese ist an der Wirbelsäule jedoch noch immer höher, als wenn gar nicht behandelt wurde, wie wir aus dem Vergleich mit einem Placebo wissen. Am Schenkelhals geht zwar mehr verloren als aufgebaut wurde, die Knochenmineraldichte liegt aber noch immer höher als wenn gar nicht bzw. mit Placebo behandelt wurde.5,9“ Rebound-Frakturen sind möglich, müssten aber in den richtigen Kontext gesetzt werden: So zeigt eine Post-hoc-Analyse der FREEDOM-Daten, dass die Inzidenz neuer vertebraler Frakturen nach Abbruch der Denosumab-Therapie, also ohne Behandlung, insgesamt mit Placebo vergleichbar war.10 Insbesondere bei Patientinnen mit vorangegangenen vertebralen Frakturen bestand dieser Untersuchung zufolge nach dem Absetzen von Denosumab ein höheres Frakturrisiko.10 Die Grazer Expertin empfiehlt daher eine Fortsetzung der Therapie mit Denosumab 60mg alle sechs Monate ohne Therapiepause, denn laut Fachinformation gibt es keine zeitliche Beschränkung für den Einsatz der Substanz.6 „Wenn Sie unterbrechen müssen oder wollen, sollten Sie nach dem Sechs-Monats-Intervall auf eine andere Osteoporosetherapie umstellen – wann der ideale Zeitpunkt dafür ist und auf welches Medikament gewechselt werden sollte, ist zurzeit Gegenstand laufender unterschiedlicher Studien.“
Studien zur Anschlusstherapie
Dr. Christopher Niedhart, niedergelassener Orthopäde in Heinsberg, verweist zum Thema Therapiedauer und -pause auf die DVO-Leitlinie4: „Bei der überwiegenden Mehrzahl der Patienten mit Osteoporose liegt eine chronische Erkrankung mit dauerhaft erhöhtem Frakturrisiko vor.“ Und eine chronische Erkrankung, so Niedhart, erfordere nun mal eine kontinuierliche Therapie. „Es gibt zudem derzeit nicht genügend Evidenz für oder gegen ein Pausieren der spezifischen Therapie über die in randomisierten Studien nachgewiesene Dauer der Fraktursenkung hinaus.“ Aktuell werden Studien durchgeführt, um Art und Dauer der bestmöglichen Anschlusstherapie zu prüfen.
  1. Hadji P et al. Dtsch Arztebl Int 2013; 110(4):52–7
  2. Cooper C. Am J Med 1997; 103:12S–19S
  3. Brown JP. Canad Fam Phys 2014; 60:324–333
  4. „Prophylaxe, Diagnostik und Therapie der Osteoporose.“ DVO Leitlinie 2017, AWMF-Register-Nr. 183/001. Copyright: Dachverband Osteologie e.V.
  5. Bone HG et al. Lancet Diabetes Endocrinol 2017; 5(7):513–523
  6. Prolia®, veröffentlichte Fachinformation (Stand: Juni 2018)
  7. Boonen S et al. J Clin Endocrinol Metab 2011; 96(6):1727–1736
  8. Tsourdi E et al. Bone 2017; 105:11–17
  9. Bone HG et al. J Clin Endocrinol Metab 2011; 96: 972–980
  10. Cummings SR et al. J Bone Miner Res 2016; 33(2):190–198