ASBMR-Therapie

ASBMR 2019 Therapie

Therapierelevante Erkenntnisse vom ASBMR 2019 (20.–23.9.2019, Orlando, FL, USA)
Im nachfolgenden Text werden ausgewählte Vorträge und Arbeiten aus therapierelevanten Bereichen zusammengefasst, die bei der diesjährigen Jahrestagung der American Society for Bone and Mineral Research (ASBMR) von 20. bis 23.9.2019 in Orlando, Florida, USA, präsentiert wurden.
Liegen diese Themen auch als Abstracts vor, wird in kursiver Schrift auf die jeweiligen Nummern im Abstractband der ASBMR-2019-Jahrestagung und auf den Erstautor verwiesen. Die Zahlen in den veröffentlichten Abstracts weichen teilweise von den vor Ort präsentierten Zahlen ab. Sofern eine solche Diskrepanz erfasst werden konnte, wurden die vor Ort präsentierten Zahlen in diesen Bericht aufgenommen.
Univ.-Doz. Dr. Fahrleitner-Pammer
© CHRISTA STROBL – Tobelbad, STMK
Die Texte wurden von der Knochenspezialistin Univ.-Doz. Dr. Astrid Fahrleitner-Pammer, Klinische Abteilung für Endokrinologie und Diabetologie der Univ.-Klinik für Innere Medizin an der Medizinischen Universität Graz, fachlich vidiert.
Prädiktoren für erhöhtes osteoporotisches Frakturrisiko
Eine der größten Herausforderungen in der Osteologie ist die Einschätzung des Risikos für eine Folgefraktur innerhalb von ein bis zwei Jahren nach der Indexfraktur. In einer retrospektiven US-Studie wurden Medicare-Daten aus den USA hinsichtlich möglicher Prädiktoren ausgewertet (#FRI-776; Sheer R). Die Kohorte umfasste knapp 1,3 Millionen Personen (mittleres Alter 74,3 Jahre, 56% weiblich).
Fazit: Das Risiko für eine Folgefraktur war im ersten Jahr nach der Indexfraktur besonders hoch. Auch ein höheres Lebensalter, weibliches Geschlecht, kaukasische Rasse, Stürze sowie die Einnahme von Antidepressiva und/oder Anxiolytika waren mit einem höheren Risiko für eine Folgefraktur assoziiert.
Rasche Folgefrakturen: Daten aus Kanada
Zu einem vergleichbaren Ergebnis kommen die Autoren einer retrospektiven Real-World-Studie aus Kanada (#FRI-644; Adachi JD). Basis dieser Untersuchung waren die Daten von 115.776 über 65-jährigen Patienten (72,3% weiblich) mit einer Index-Fragilitätsfraktur. Lediglich ein knappes Drittel der Kohorte (28,3%) erhielt im Jahr vor der Fraktur eine spezifische Osteoporosetherapie. Häufigste Prädilektionsstellen für Indexfrakturen waren Hüfte (27,3%) und Handgelenk (15,4%). Bei 17,8 Prozent der Patienten kam es nach einer medianen Zeitspanne von 1,5 Jahren zu einer zweiten Fraktur, am häufigsten zu einer Hüftfraktur (27,8%). 3,6 Prozent der Patienten mit Indexfraktur erlitten innerhalb eines noch kürzeren Zeitraums, nämlich von nur einem weiteren Jahr, eine dritte Fraktur. Insgesamt verstarben 15,6 Prozent der Patienten innerhalb eines Jahres nach der Indexfraktur, wobei wiederum eine Hüftfraktur mit der höchsten Mortalität assoziiert war.
Fazit der Autoren: Die Hälfte aller Patienten mit einer Folgefraktur erleidet diese innerhalb von nur 1,5 Jahren, was die Notwendigkeit eines raschen Screenings und vor allem einer raschen Behandlung unterstreicht. Ein besonders hohes Risiko für Folgefrakturen oder Tod besteht nach einer Hüftfraktur.
Rasche Folgefrakturen: Daten aus Schweden
In einer schwedischen Registerstudie wurde die kumulierte Inzidenz von Fragilitätsfrakturen in den Monaten null bis zwölf respektive zwölf bis 24 nach einer Indexfraktur untersucht (#1158; Toth E). Die eingeschlossenen postmenopausalen Frauen waren median 72,2 Jahre alt (55 bis 90 Jahre) und mussten innerhalb von fünf Jahren vor dem Indexdatum (1.1.2014) eine Fragilitätsfraktur (kodiert nach ICD-10) erlitten haben. Bei 8,9 Prozent der Patientinnen kam es innerhalb von zwei Jahren zu einer Folgefraktur. Bemerkenswert waren die zeitlichen Zusammenhänge: Eine rezente Fraktur galt als der wesentliche Risikofaktor für eine Folgefraktur (0–1 Jahr: HR 1,18, 95%-KI:1,11–1,25, p<0,001; 1–2 Jahre: HR 1,14, 95%-KI: 1, 07–1,22, p<0,001; jeweils versus 4–5 Jahre nach der rezentesten Fraktur). Umgekehrt verringerte jedes Jahr, das seit der Indexfraktur vergangen war, das Risiko für eine Folgefraktur um fünf Prozent (HR 0,95; 95%-KI: 0,94–0,96, p<0,001). Erwartungsgemäß stieg das Risiko für eine Folgefraktur mit zunehmendem Lebensalter und mit der Zahl der vorangegangenen Frakturen an.
Fazit der Autoren: Die Zeit seit einer vorangegangenen Fraktur gilt als wesentlicher Risikoprädiktor für eine Folgefraktur. Eine Behandlung sollte daher so rasch wie möglich nach einer Fraktur eingeleitet werden.
Große Therapielücke
Allerdings, so die Erkenntnis aus einer dänischen Arbeit (#MON-669; Skjødt MK), ist die Initiierung einer Osteoporosetherapie selbst nach entsprechender Diagnose immer noch zu niedrig. So erhielten 2005 über 80 Prozent der Betroffenen nach einer Hüftfraktur keine Osteoporosetherapie. Zehn Jahre später, im Jahr 2014, war diese Versorgungslücke in Dänemark nur minimal geringer (74,1% ohne Behandlung).
Therapie der Osteoporose mit Schwerpunkt Denosumab
Seit 2011 ist mit dem RANKL-Inhibitor Denosumab ein monoklonaler Antikörper in Europa zur Therapie der Osteoporose zugelassen. In Orlando wurde eine Vielzahl von Studien vorgestellt, die Denosumab in der klinischen Routine und als Teil sequenzieller Therapien untersuchten. Nachfolgend werden einige dieser Präsentationen zusammengefasst.
Denosumab in der klinischen Versorgungsroutine
In einer multizentrischen, prospektiven und in Frankreich durchgeführten Observationsstudie wurde die Persistenz einer Denosumab-Behandlung bei postmenopausalen Frauen (n=499) mit Osteoporose in der klinischen Routineversorgung beobachtet (#MON-802; Briot K). Gemäß Erstattungsregeln in Frankreich wird Denosumab bei Patienten mit hohem Frakturrisiko und vor allem als Zweitlinientherapie verschrieben.
Persistenz nach zwölf und 24 Monaten wurde angegeben, wenn die Patienten zwei bzw. vier Injektionen erhalten hatten. Die mittlere Follow-up-Dauer betrug 28,7 Monate, die Patienten waren im Schnitt 72,5 Jahre alt. 60,9 Prozent hatten zuvor mindestens eine osteoporotische Fraktur erlitten, 90,8 Prozent waren osteoporotisch vorbehandelt, zumeist mit einem Bisphosphonat. Die Zwölf-Monats-Persistenz mit Denosumab war mit 86,2 Prozent sehr hoch (95%-KI 83,10–89,28). Nach 24 Monaten waren noch immer drei Viertel der Patienten in Behandlung (72,0%; 95%-KI: 67,96–76,04), und die Therapie wurde grundsätzlich gut vertragen.
Fazit der Autoren: Auch nach 24 Monaten war die Persistenz zu Denosumab hoch, und die Medikation wurde in der klinischen Routine gut vertragen.
Vergleich mit Zoledronsäure
In einer asiatischen Studie wurde die Wirksamkeit von Denosumab 60mg versus Zoledronsäure nach einem Behandlungsjahr auf die Knochenmineraldichte (BMD) und die Marker des Knochenstoffwechsels retrospektiv untersucht (#MON-810; Kang T). Insgesamt 305 Patientinnen mit niedriger BMD waren inkludiert.
Die BMD-Veränderungen nach zwölf Monaten waren unter Denosumab-Therapie signifikant höher als unter Zoledronsäure (BMD an der Lendenwirbelsäule 4,45% vs. 2,41%, p<0,001; Gesamthüfte 2,06% vs. 0,04%, p<0,001; Schenkelhals 3,12% vs. 0,17% p<0.001). Auch die CTX-Spiegel waren unter Denosumab signifikant niedriger im Vergleich zu Zoledronsäure (p=0,041). Hinsichtlich Frakturrisiko und Verträglichkeit gab es keine statistisch signifikanten Unterschiede.
Fazit der Autoren: Denosumab führte bei postmenopausalen Frauen mit Osteoporose zu einem größeren Anstieg der BMD an allen Messstellen und zu einer umfassenderen Verringerung des Bone-Remodeling, jeweils im Vergleich zu Zoledronsäure.
Denosumab bei Komorbiditäten
Im ersten Jahr nach einer Nierentransplantation besteht ein besonders hohes Frakturrisiko, wie die Autoren einer weiteren Studie einleitend erinnern (#SUN-754; Yoshino Y). Dieses erhöhte Frakturrisiko sei zum Großteil auf die immunsuppressive Therapie nach Nierentransplantation zurückzuführen. Allerdings seien Bisphosphonate wegen möglicher Nebenwirkungen auf die Nierenfunktion für diese Patienten nicht immer geeignet, ergänzen die Autoren. Sie verabreichten daher Denosumab 60mg alle sechs Monate subkutan an eine kleine Kohorte von nierentransplantierten Patienten (n=39), unabhängig von der BMD. Die vorgesehene Behandlungsdauer war ein Jahr, vier Patienten wurden wegen des hohen Frakturrisikos über drei Jahre behandelt. Als Kontrollgruppe dienten jene Patienten, bei denen das Frakturrisiko nicht sicher erhöht war und die daher keine Medikation erhalten wollten.
Die Serumkreatininspiegel stiegen in beiden Gruppen leicht an, es gab aber keine Unterschiede in der Verträglichkeit zwischen beiden Gruppen. Die Autoren folgern, dass Denosumab eine gut verträgliche Alternative bei nierentransplantierten Patienten mit erhöhtem Frakturrisiko sein könnte.
Folgetherapie nach Denosumab
Nach wie vor ist die Datenlage hinsichtlich möglicher Folgetherapien nach Denosumab gering. Beim ASBMR 2019 wurden einige Studien zum Thema sequenzielle Therapien vorgestellt.
Folgetherapie mit Alendronat
Eine Arbeit, die eine Folgetherapie mit Alendronat untersuchte (#1047; Kendler D;), wurde in der Highlights-Session vorgestellt. Die Daten basieren auf der randomisierten Cross-over-Studie DAPS (Denosumab Adherence Preference Satisfaction).
In der vorliegenden Arbeit wurde die BMD von 115 DAPS-Patientinnen ausgewertet, die im Anschluss an eine einjährige Behandlung mit Denosumab 60mg subkutan alle sechs Monate für weitere zwölf Monate das Bisphosphonat Alendronat 70mg per os einmal wöchentlich erhalten hatten. Untersucht wurde die BMD an der Lendenwirbelsäule (LS), der Gesamthüfte (TH) und am Schenkelhals (FN) zu Studienbeginn sowie nach zwölf und 24 Monaten. Aktuell liegen die Zwölf-Monats-Daten vor.
Die T-Scores lagen zu Studienbeginn zwischen -2,0SD und -4,0SD. Die Therapie mit Denosumab führte nach zwölf Monaten zu einem durchschnittlichen BMD-Anstieg von 5,6 (LS), 3,2 (TH) und 3,1 (FN) Prozent. Unter der Folgetherapie mit Alendronat blieb der BMD-Gewinn, der unter Denosumab erzielt worden war, bei den meisten Patientinnen weitgehend erhalten. Bei 21,7 Prozent kam es an einer und lediglich bei 1,2 Prozent an allen drei Lokalisationen zu einem Abfall der BMD. Klinisch relevant war die Beobachtung, dass jene Patientinnen, die in den ersten zwölf Monaten unter Denosumab einen höheren BMD-Gewinn erzielten, in den nachfolgenden Monaten unter Alendronat einen stärkeren BMD-Verlust hinnehmen mussten. Allerdings kam es nur ganz selten zu einer Verringerung der BMD unter den Ausgangswert.
Fazit der Autoren: Die Untersuchung untermauert den Nutzen einer antiosteoporotischen Folgetherapie mit dem Bisphosphonat Alendronat nach Ende der Denosumab-Behandlung. Gleichzeitig wird daran erinnert, dass die BMD auch während der Folgetherapie monitoriert werden soll.
Folgetherapie mit Zoledronsäure
Die Ergebnisse einer weiteren Arbeit basieren auf Daten von osteopenischen postmenopausalen Frauen sowie Männern über 50, denen das Bisphosphonat Zoledronsäure im Anschluss an eine zumindest zweijährige, im Durchschnitt aber 4,6-jährige Behandlung mit Denosumab 60mg subkutan alle sechs Monate verabreicht wurde (#LB-1169; Sølling AS). Zoledronsäure 5mg wurde sechs (6M-Gruppe) oder neun Monate (9M-Gruppe) nach der letzten Denosumab-Infusion oder bei ansteigendem Knochen-Turnover (CTX-Spiegel >1,26µg/l; OBS-Gruppe) infundiert (n=20 pro Gruppe).
In der Studie soll untersucht werden, ob der Zeitpunkt der Zoledronsäure-Infusion eine Auswirkung auf das Ergebnis hat. Der Follow-up-Zeitraum nach der ersten Zoledronsäure-Infusion beträgt zwei Jahre, in Orlando wurden die Zwischenergebnisse nach einem Jahr präsentiert.
Zwölf Monate nach der ersten Zoledronsäure-Infusion war die BMD an der Lendenwirbelsäule in allen drei Gruppen geringer als nach Ende der Denosumab-Therapie: Der Abfall betrug im Schnitt 4,8 Prozent in der 6M-Gruppe, 4,2 Prozent in der 9M-Gruppe sowie 4,9 Prozent in der OBS-Gruppe. Ein ähnlicher Trend zeigte sich im relevanten Endpunkt BMD an der Hüfte.
Fazit der Autoren: Eine einzelne Infusion mit Zoledronsäure im Anschluss an eine Denosumab-Therapie kann den Verlust an BMD nicht vollständig aufhalten. Der Zeitpunkt der Applikation der Zoledronsäure scheint sich auf das Ergebnis nicht auszuwirken.
Teriparatid vor Denosumab
In der vorliegenden Studie wird erneut an die Notwendigkeit einer sofortigen Osteoporosetherapie nach der ersten Hüftfraktur erinnert, um das Risiko für eine weitere Hüftfraktur zu senken (#SAT-773; Park C). Eine Option für solche Hochrisikopatienten wäre den Autoren zufolge die Therapie mit dem osteoanabol wirksamen Parathormon-Fragment Teriparatid, wobei diese zum einen aus ökonomischen Gründen, zum anderen wegen des nicht zu unterschätzenden Aufwands durch die täglichen Injektionen limitiert ist.
In der vorliegenden Studie wurde daher der Nutzen einer dreimonatigen Kurzzeittherapie mit Teriparatid mit anschließender einjähriger Denosumab-Therapie mit einer ausschließlich antiresorptiven einjährigen Denosumab-Therapie verglichen. Demnach kam es in beiden Gruppen zu einer signifikanten Erhöhung der BMD an der Lendenwirbelsäule gegenüber Baseline (p<0,001), jedoch nicht zur signifikanten Zunahme am Schenkelhals.
Fazit der Autoren: Eine Kurzzeittherapie mit Teriparatid vor Denosumab verbessert die BMD im Vergleich zu Denosumab allein, und Hochrisikopatienten sollten mit Teriparatid – wahrscheinlich über einen längeren Zeitraum – behandelt werden, ehe auf eine antiresorptive Therapie mit Denosumab umgestellt wird.
Modeling und Remodeling
Denosumab ist eine potente antiresorptive Substanz, unter der die Knochenformation durch Modeling (MBBF, modeling-based bone formation) persistiert und das Remodeling (RBBF, remodeling-based bone formation) gehemmt wird, wie in der vorliegenden Arbeit bestätigt werden konnte (#FRI-766; Dempster DW). Grundlage für diese Arbeit waren gelabelte Biopsien von Männern und postmenopausalen Frauen mit Osteoporose, die wegen Osteoarthrose eine totale Hüftendoprothese erhielten und denen zuvor mindestens zwei Injektionen Denosumab 60mg subkutan verabreicht worden waren. Die Ergebnisse wurden mit einer historischen Kohorte verglichen, die antiosteoporotisch, aber nicht mit Denosumab, behandelt worden waren.
Unter Denosumab kam es zu einer Erhöhung der MBBF um 792 Prozent (trabekuläre Oberfläche) und um 242 Prozent (endokortikale Oberfläche) im Vergleich zur Kontrollgruppe, während die RBBF um 79 und 82 Prozent abnahm. An der periostalen Oberfläche waren die Werte vergleichbar.
Fazit der Autoren: Die Ergebnisse untermauern, dass Denosumab durch Modeling und Hemmung des Remodeling dazu beiträgt, die BMD kontinuierlich zu verbessern, wie auch in klinischen Langzeitstudien dargestellt werden konnte.
In Orlando wurde auch das Simulationsmodell einer Schweizer Arbeitsgruppe vorgestellt, das den Einfluss einer zehnjährigen Therapie von Denosumab auf die RBBF darstellen soll (#FRI-771; Tourolle D). Die Ergebnisse wurden mit bioptischen Daten des Beckenkamms aus den Studien FREEDOM und FREEDOM Extension verglichen. Dem mathematischen Modell zufolge führte die Behandlung mit Denosumab letztlich zu einer Abnahme der Anzahl der Osteoklasten mit Zunahme des trabekulären Knochenvolumens, während es ohne Behandlung zu einem signifikanten Verlust an Knochenmasse und Knochenstruktur kam.
Fazit der Autoren: Aktuell kann das Modell als Fortbildungstool eingesetzt werden, um den Einfluss einer Behandlung auf den Knochenmetabolismus zu veranschaulichen. Das Modell könnte, wenn es weiterentwickelt und validiert wird, jedoch auch dazu beitragen, den Erfolg einer therapeutischen Intervention vorab einschätzen zu können.